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70年征程瑞士Ferring:全球多肽新藥引領者


發布時間:2021-09-14 藥融圈
注:本文不構成任何投資意見和建議,以官方/公司公告為準;本文僅作醫療健康相關藥物介紹,非治療方案推薦(若涉及)。因水平有限,錯誤不可避免,或有些信息非最及時,歡迎留言指出。

“大小之間”——多肽藥物方興未艾

多肽是生物體內能夠調控各種系統和細胞功能的一種生物活性物質,是生命活動不可或缺的參與者,涉及激素、神經、細胞生長和生殖等各個領域,可廣泛參與并調節體內各系統、器官、細胞的功能與活動。1921年,加拿大外科醫生Frederick Banting與多倫多大學的John Macleod教授等人成功從實驗狗的胰臟中提取出胰島素,并于1922年首次在一位14歲的糖尿病患者身上實施了胰島素注射治療,這一創舉令二人獲得了1923年諾貝爾生理學或醫學獎,并成為多肽藥物治療領域的“劃時代事件”。

 

Frederick Banting(左)與John Macleod(右) 

圖源:Nobel Foundation archive

 

多肽藥物在20世紀80年代曾是熱門領域,但后來由于給藥途徑只能是注射而嚴重限制了其市場潛力。隨著多肽合成純化技術的日趨成熟,注射器技術和多肽制劑技術的進步,到20世紀90年代,人們對注射藥物接受度逐步提高,市場也逐漸認識到多肽藥物的優點:其在臨床應用上與單抗藥物、重組蛋白藥物很相似,特異性強,療效好;在生產制備方面,多肽藥物則偏向小分子化藥,質量可控,純度高,結構容易確定,因此多肽藥物重新成為開發熱點。

 

來源:Lonza、華融證券

 

據統計,全球多肽藥物市場規模在2010年約為152億美元,2015年為215億美元,到2020年已達到331億美元,預計2021年將達到358億美元的市場規模。多肽藥物市場仍具有巨大增長空間,未來多肽藥物市場將以7.9%的年均復合增長率增長,在2027年市場規?;驅⑦_到495億美元水平。(相關閱讀:300多億美元大市場,全球多肽藥物8大重磅品種

 

數據來源:Lonza、QYResearch
 

輝凌醫藥:來自北歐的多肽藥物先驅

輝凌醫藥(Ferring Pharmaceuticals)1950年在瑞典成立,專注于多肽藥物研究,是世界上首家生產人工合成肽的公司之一,并在不同的治療領域上開發各類創新藥品,是生殖醫學、女性健康以及胃腸病學和泌尿學專業領域的引導者。作為生育和產科領域的科學領導者,輝凌醫藥為母親和嬰兒研發治療方法已經超過50年,并擁有一個涵蓋從懷孕到分娩的完整治療組合。作為一家以研究為導向的專業生物制藥集團,輝凌醫藥致力于幫助世界各地的人們建立家庭,并過上更美好的生活。公司目前在全球擁有約6500名員工,在近60個國家和市場成立分支機構,產品銷往110個國家。

 

 

輝凌醫藥創始人Frederik Paulsen博士是最早進行肽類研究的科學家之一,公司始建于瑞典馬爾默,最初名為北歐激素實驗室(Nordiska Hormon Laboratoriet),隨著進一步的發展和擴張,公司將總部遷至丹麥哥本哈根,后又遷至瑞士圣普雷克斯。創業之初,Frederik Paulsen在來自當地的豬腦垂體中提取促腎上腺皮質激素(ACTH),當時瑞典發達的動物屠宰業成為可靠的原料供應來源,而且據說當地的豬腦垂體中ACTH含量要高于瑞典的其他品種。

 

1954年公司改名為輝凌(Ferring),因為Frederik Paulsen希望公司的名字盡可能易理解、易發音,而他的家族來自德國西海岸附近的一座名為“Föhr”的島嶼,居住在那座島上的人就被稱為“Ferring”。

 

  • 1961年,輝凌實現催產素和垂體后葉加壓素的量產,成為公司的首個重大突破,這也是全球第一次實現肽類激素產品的規?;a。直至今日,肽類激素產品仍是輝凌醫藥產品開發的重要專注點。

     

  • 1972年,尿崩癥藥物彌凝®(MINIRIN®,去氨加壓素)上市,并在后續的20年時間里一直是輝凌的旗艦產品。

     

  • 1983年,輝凌開始在歐洲、北美和東南亞建立全球子公司,成為一家真正的國際性企業。

     

  • 1988年,創始人Frederik Paulsen博士的兒子小Frederik Paulsen成為集團董事長,同年,輝凌在荷蘭設立集團控股公司Ferring B.V.。

     

  • 2011年10月,輝凌收購了專注于產科的全球性生物制藥公司Cytokine PharmaSciences Inc.及其英國子公司Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd.。

     

  • 2016年8月,公司宣布將以約9500萬美元的價格從日本生化學工業株式會社(Seikagaku Corporation)收購III期坐骨神經痛候選藥物——Condoliase (SI-6603)。

     

  • 2018年4月,輝凌宣布收購美國微生物組公司Rebiotix Inc.,這是一家創新的生物技術公司,也是人類微生物組領域的先驅。

     

  • 2019年11月,輝凌醫藥和黑石生命科學投資平臺(Blackstone Life Sciences)宣布聯合投資5.7億美元成立基因治療公司Fergene,黑石生命科學出資4億美元,輝凌出資1.7億美元。新公司將專注于處于臨床后期階段新型基因療法Nadofaragene firadenovec(rAd-IFN / Syn3)的開發與商業化,該療法針對卡介苗(BCG)-無反應的非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)。

 

圖源:Ferring Global


主要產品

作為多肽研究和開發的先驅,輝凌致力于開發廣泛的創新療法,為世界各地的患者與家庭帶來福音。公司的主要產品涉及生殖醫學與孕產婦健康、胃腸病學、泌尿外科、內分泌學、骨科。根據藥融云數據(www.pharnexcloud.com)及公司官網披露,輝凌公司已上市產品如下:

 

 

專有技術 & 研發領域

輝凌醫藥專注于first-in-class治療用多肽和蛋白質的開發,研究領域涵蓋生殖醫學和孕產婦健康、胃腸病學、泌尿學、微生物組等,在巴西、中國、丹麥、印度、以色列、日本、俄羅斯、瑞士、英國和美國等10個國家開展研發工作。最大的產品開發中心在丹麥的哥本哈根,主要研究中心是位于美國圣地亞哥的輝凌研究所(Ferring Research Institute)。推動創新療法和新分子實體的開發,進一步開發產品管線,以更好地滿足患者的需求并探索新的治療領域。公司還廣泛與其他企業、學術機構和組織合作,在未滿足需求的領域分享專業知識和推進科學進步。

 

圖源:Ferring Global
 

專有技術
 

多肽技術:多肽藥物是輝凌研發活動和公司歷史的核心,肽是藥物設計和發現的寶貴工具,因為它們提供了基因與其功能之間的聯系。輝凌專有的多肽技術將天然存在的、DNA編碼的氨基酸與大量專有合成氨基酸相結合,通過克服內源性肽和激素的典型局限性(主要是療效復雜、作用時間短)“在天然肽類的基礎上進行改良”。由此產生的“類藥分子”保留了天然肽和激素的關鍵優勢(高效性、高安全性),同時改進了藥效(受體和功能選擇性)、藥代動力學(酶穩定性、清除率、半衰期和作用持續時間)和藥物特性(溶解度和穩定性)。

 

重組蛋白和生物制劑:除了多肽,輝凌還專門研究和開發生物技術衍生制品,如重組蛋白和其他生物制劑。

 

藥物遞送:藥物遞送是指對患者進行治療的方式。原則上,患者首選的給藥途徑是口服,然而,由于部分藥物的性質通常使其無法口服給藥,因此必須選擇腸胃外制劑。腸胃外遞送系統通常分為無菌(例如注射劑)和非無菌產品(例如直腸、陰道、透皮或鼻腔制劑)。輝凌在開發給藥系統方面的基本原則是,在易于給藥和便攜方面提供對患者最友好的劑型。對于需要長期給藥的患者,輝凌開發出了控釋技術,如微膠囊技術、自行成荷載技術等。此外,還有小容積注射裝置以及特定的透皮給藥技術等。


研發管線
 

注:僅披露2期臨床及后期階段項目以及新分子實體;數據更新至2021年3月30日,下同。

 

 
生殖醫學與孕產婦健康:
 

 

輝凌是全球輔助生殖技術(ART)領先者,公司正在該領域努力開展研究,以滿足患者日益增長的需求。在生殖醫學方面,輝凌為體外受精(IVF)或促排卵周期中涉及的所有主要適應癥提供了治療方法。公司在該領域的研發活動主要集中在對促性腺激素的研究;此外,公司還在探索生育相關問題的新治療方案,涉及胚胎著床、子宮內膜異位癥和細菌性陰道炎等。在孕產婦健康方面,輝凌提供了最全面的藥物組合,研發工作聚焦于妊娠過程中未滿足的醫療需求,如先兆子癇、早產的預防和產后出血的管理。

 

Menopur® Pen(gonadotrophin)是一款促性腺激素注射劑,具有促卵泡激素 (FSH) 和促黃體生成素 (LH) 活性。該產品已在130多個國家獲批,在中國,Menopur®, 75 IU干粉注射劑已被批準在輔助生殖技術(ART)的基礎上控制卵巢過度刺激,中文商品名:賀美奇。目前,該產品正在美國、日本和中國等地開展臨床試驗以進一步拓展劑量以及適應癥。一項1期開放標簽、隨機、單劑量、生物等效性試驗將于2021年11月15日在南京高新區輝凌研究中心啟動,該研究旨在比較Menopur 75 IU粉劑與Menopur 600 IU/0.96 mL預充式注射液對健康女性(21-40歲)皮下注射的影響。

 

Rekovelle®(follitropin delta,FE 999049)是一種重組促卵泡激素(rFSH),是首個基于女性血清抗繆勒管激素(AMH)水平(AMH,用于評估卵巢儲備功能的生物標志物)及體重制定個體化給藥方案的rFSH藥物,也是首個人體細胞衍生的重組促卵泡激素。

2016年,該產品獲歐盟批準上市,用于接受輔助生殖手術后的女性控制性卵巢刺激(COS)。藥融云數據(www.pharnexcloud.com)顯示,該藥物已于2021年2月8日在國內遞交上市申請。

 

來源:藥融云數據庫

 

目前,該藥物正在泛亞洲地區、印度以及美國開展3期臨床試驗,以評估在接受輔助生殖手術的女性中,控制性卵巢刺激(COS)的療效與安全性。

 

LUTREPULSE®(gonadorelin acetate,醋酸戈那瑞林)是一種黃體酮釋放激素抑制素受體拮抗劑,作為一種內源性促性腺激素釋放激素(GnRH)缺乏癥的代替療法,可在女性中誘導性發育、卵泡成熟和排卵,也可用于男性以誘導精子的產生,目前該藥正在美國開展針對不孕不育的3期臨床試驗。

 

FE-999051(quinagolide,喹高利特)是一種具有高度選擇性的多巴胺2受體激動劑,正在被研究用于治療子宮內膜異位癥。目前,該藥物正在美國開展一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2期臨床試驗,以評估在患有中重度子宮內膜異位癥相關疼痛的女性中連續4個月經周期使用喹高利特陰道環的有效性、安全性和劑量反應,預計入組280人。

 

來源:藥融云數據庫

 

FE-202767(merotocin)是一種催產素受體激動劑,被開發用于治療早產兒母親泌乳不足。目前該藥正在美國開展一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心2期試驗,以評估鼻內給藥merotocin對于提高早產兒母親泌乳的安全性和療效,該研究于2021年5月28日開啟,預計完成時間2022年10月。

 

 

 
胃腸病學與微生物組:
 

 

胃腸病學領域,輝凌在炎癥性腸病 (IBD) 方面具有深厚的研究基礎,并在努力通過不同的機制開發出新的療法與新的劑型;輝凌還在人類微生物組這一創新領域開展了研究,作為“人類第二套基因組”,人體微生物組在免疫系統、新陳代謝等方面起著復雜又重要的作用。從2008年開始,公司就在這一新興領域布局,并先后與瑞典卡羅林斯卡學院、Metabogen公司和 Intralytix公司等知名機構建立了長期合作關系。2018年,輝凌收購了人類微生物組領域先驅Rebiotix公司,探索恢復人體微生物組穩態在健康和疾病中的作用,開發創新的微生物組產品。

 

RBX2660是一種菌懸液,是由健康人體中收集的糞便加工而成的灌腸劑。該候選療法旨在打破抗生素治療復發性艱難梭菌感染(CDI)又加劇CDI這一惡性循環。FDA已經授予其快速通道資格、孤兒藥資格和突破性療法認定。目前該產品正在開展一項名為PUNCH CD3-OLS的3期臨床試驗,旨在評估RBX2660用于預防復發性艱難梭菌感染(CDI)的安全性和耐受性。

 

RBX7455是一種口服、可室溫保存的腸道微生物膠囊制劑,是從健康人體中收集糞便,分離純化得到具有活性的腸道微生物,再與防腐劑混合、凍干、裝入膠囊而制成,經口服,可在腸道中增殖并重建微生物環境。相比灌腸劑,口服制劑對患者更加友好,目前該產品除了被研究用于預防復發性艱難梭菌感染(CDI)之外,也正在積極探索其應用于重塑腸道環境以進行免疫調節,從而提高疾病治療療效的潛力,如乳腺癌、肝硬化。

 


泌尿外科與泌尿腫瘤學:

 

1972年,尿崩癥藥物彌凝®(MINIRIN®,去氨加壓素)上市,奠定了輝凌在泌尿領域的基礎,通過不斷的創新,現在輝凌在該領域的研究專注于泌尿腫瘤學。

 

其中,最重要的候選產品之一就是針對膀胱癌的基因療法Nadofaragene firadenovec(rAd-IFN / Syn3)。該療法來源于2019年輝凌醫藥和黑石生命科學投資平臺(Blackstone Life Sciences)聯合投資成立的基因治療公司Fergene。Nadofaragene firadenovec(rAd-IFN / Syn3)是一款基于腺病毒載體的基因療法,該療法針對卡介苗(BCG)-無反應的非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)。3期臨床試驗顯示,在151例高級別、BCG無反應的原位癌(CIS)伴或不伴高級別Ta或T1乳頭狀病變(CIS±Ta/T1)患者中,治療3個月時,53%的患者達到完全緩解,治療12個月時,24%的患者繼續顯示完全緩解。此外,該研究還顯示Nadofaragene firadenovec在伴有乳頭狀病變的患者中,治療3個月時的高級別無復發生存率為73%,治療12個月時為44%。

 


 

2020年業績

根據財報,輝凌集團2020全年總收入為19.47億歐元,同比下降4.4%;產品收入為19.04億歐元,同比減少4.9%;毛利潤減少6.2%,為13.66億歐元,主要是因為受到了COVID-19的影響,到醫院就診的患者減少;為了應對疫情,公司采取措施限制支出,以降低影響,其中,銷售和營銷支出減少28.8%,為4.19億歐元;研發支出為3.3億歐元,同比減少8.3%;而營業利潤為2.36億歐元,同比增長26%。

 

在全球范圍內,公司的生殖醫學與孕產婦健康業務收入為9.34億歐元,以固定匯率計算,同比減少2.6%。雖然受到了COVID-19的消極影響,但2020年第二季度之后業績反彈,公司在促性腺激素的市場份額增長到近31%。2020年,公司的旗艦產品Menopur®(尿促性素)業績為5.57億美元,同比降低2.6%;而胃腸病學的收入達到5.57億歐元,占產品總銷售額的29%,同比增長2.5%,主要受Pentasa® (美沙拉嗪)推動,該產品業績同比增長6.8%;泌尿學業務收入為2.92億歐元,占總銷售額的14%,同比減少7.5%,主要是由于Minirin®(去氨加壓素)業績同比減少16%,但Firmagon® (地加瑞克)業績同比增長8%。

 

單位:千歐元,下同。

 

按地區分,公司產品在美國的業績為6.67億歐元,占總銷售額的35%,同比減少3.3%。COVID-19在2020年第二季度對美國市場的影響最為嚴重,但在第三季度業績反彈??偟膩碚f,非急需治療業務受到的影響最大。在美國,受旗艦產品Menopur® (尿促性素)、Fyremadel®(加尼瑞克)、Novarel® (絨毛膜促性腺激素) 以及Endometrin® (黃體酮)的推動,生殖醫學與孕產婦健康業務在美國的收入為4.92億歐元,同比增長4.8%,但這部分增長被受到顯著影響的EUFLEXXA (1% 透明質酸鈉)所抵消;

 

在歐洲的收入為6.09億歐元,同比減少2.6%,占總銷售額的32%。主要是因為受COVID-19以及在該地區藥品定價的壓力,Menopur® (尿促性素)和Tractocile® (阿托西班)帶來負面影響,使生殖醫學與孕產婦健康業務在歐洲的業績同比減少9.2%,為2億歐元,但這在很大程度上被胃腸病學和泌尿學的收入所抵消,Pentasa® (美沙拉嗪)在該地區收入同比增長75%,Firmagon® (地加瑞克)業績同比增長31%;

 

在亞太地區的收入為3.69億歐元,占總銷售額的19%,同比減少6.7%,主要是由于產品在中國和印度的業績不理想;拉美和加拿大地區業績為1.34億歐元,占總銷售額的7%,同比減少14.4%;中東、土耳其和非洲地區收入為1.03億歐元,占總銷售額的5%,同比減少8.2%。

 


“Project Family(家庭計劃)”

近年來,全球出生率和生育率都在下降,不孕不育情況增加。有研究顯示,全球有六分之一的夫婦面臨生育問題(全球約1.86億人),且這一數字似乎呈現上升的趨勢。據資料顯示,在美國,2018年出生的嬰兒數量降至31年來的最低水平。而在中國,一項研究發現,2018年的出生率降至2014年放寬獨生子女政策以來的最低水平。但是,在生育率下降的背景下,仍有一群人渴望擁有自己的孩子,他們雖然承受各種壓力,卻依舊為了迎來新生命不斷嘗試各種方法。

 

作為生殖醫學和孕產婦健康領域的領導者,輝凌的使命是為患者和家庭在收獲新生命的旅程中給予幫助和改善。2017年,輝凌醫藥在全球范圍內發起“Project Family(家庭計劃)”,發揮專業所長,幫助不孕家庭獲得從受孕到安全、成功分娩的全面支持。在該計劃中,輝凌成立了一個由患者團體代表和生育倡導者組成的全球生育委員會,更好地傾聽患者的聲音;與March of Dimes和卡羅林斯卡學院等國際領先組織合作,在未滿足的高需求領域開展研究,降低孕產婦和嬰兒死亡率,減少早產;并與世界衛生組織和MSD for Mother建立合作,幫助預防產后出血等。而輔助生殖技術(IVF)作為科學有效的醫療解決方案,在輝凌發起的“家庭計劃”中發揮著重要作用,助力不孕家庭收獲新生命的喜悅。2020年,輝凌在生殖領域的產品促成了大約25萬名嬰兒的誕生,而在過去的50年里,至少有320萬名“Ferring babies”降生。

 



輝凌在中國

 

輝凌已在中國市場低調耕耘多年,1996年,輝凌中國成立,令輝凌集團成為最早獲準在國內設立全資擁有企業的外國公司之一。為配合輝凌集團的發展計劃,2002 年,輝凌選擇在中國設立亞洲首個生產基地,選址在廣東省中山市,該基地于2005年正式投入運營。2010年,輝凌在上海設立公司,并于2011年成立北京研發中心。輝凌認為,中國將成為亞太乃至世界最富吸引力的醫療服務市場。

 

據估計,中國大約有4770萬對不孕癥夫婦,其中20%需要輔助生殖技術(ART)干預。這些數字讓輝凌看到了中國這一新興市場的前景。2017年,輝凌和中國科學院干細胞與再生醫學創新研究院(ISCR)合作,共同成立了輝凌生殖醫學研究所(FIRM)。目前,FIRM資助項目達45個,涵蓋23個科研單位,遍布全國11座城市,研究方向包括胎盤生物學、子宮生物學及不孕不育發病機理、配子發生及男性與女性不孕不育、新一代輔助生殖技術及應用。

 

 

除了持續的研發投入,輝凌也在積極尋找合作伙伴。2021年8月26日,輝凌制藥(中國)有限公司與深圳翰宇藥業股份有限公司宣布達成戰略合作,根據協議,翰宇藥業將把注射用醋酸西曲瑞克中國上市許可轉讓給輝凌醫藥,并成為輝凌醫藥的獨家戰略生產合作伙伴。據悉,翰宇藥業自2018年12月10日獲得國家藥品監督管理局下發的關于注射用醋酸西曲瑞克《藥品注冊批件》,該產品為國內首仿。目前,輝凌在中國上市的輔助生殖(ART)藥物主要集中在體外受精(IVF)領域。輝凌的明星產品賀美奇(Menopur)是國內唯一LH/FSH二合一的高純度HMG,主要用于刺激卵泡生長。而GnRH激動劑達必佳(Decapeptyl)則在IVF治療中用于降調節,抑制內源性LH峰。對于中國,輝凌表示,未來的目標就是為中國生殖醫學和孕產健康市場提供最先進、安全的療法。

 

 

 

參考:
NMPA/CDE;
藥融云數據,www.pharnexcloud.com;
FDA/EMA;
相關公司公開披露;
Jolene L. Lau, Michael K. Dunn,Therapeutic peptides: Historical perspectives, current development trends, and future directions,Bioorganic & Medicinal Chemistry,https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.06.052.
華融證券——醫藥行業:多肽行業深度報告;
大小之間,多肽藥物的現實發展與未來展望:
輝凌集團2020財報:https://www.ferring.com/wp-content/uploads/sites/16/2021/03/Ferring-2020-Annual-Report-2020_Final_Digital_Spreads.pdf;
https://www.ferring.com/about-ferring/ferring-group-of-companies/bondholders/;
https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210519/content-1222009.html;
https://www.ferring.com/science-innovation/our-products/;
https://www.ferring.com/science-innovation/research-and-development/product-pipeline/#reproductive-medicine---maternal-health;
https://mp.weixin.qq.com/s/NhnS4WEhOX769fKCWejpSg;
https://www.ferring.com/science-innovation/research-and-development/clinical-trials/;
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32708-2;
https://mp.weixin.qq.com/s/0XyunT--tBQOy6S0h4QAaw;
https://mp.weixin.qq.com/s/ElxXhng79oWD0oVl4qc4VA;等等

 

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